Die Cockpit-Gestaltung überzeugt mit einem harmonischen Gesamteindruck. Serienmäßig gibt es ein E 53 HYBRID spezifisches, durchleuchtetes Zierteil in Holz Esche grau offenporig mit AMG Logo. Optional ist der MBUX Superscreen mit Beifahrermonitor erhältlich. Das MBUX Multimediasystem bietet AMG-spezifische Anzeigen und Features sowie die zusätzlichen, exklusiven Menüinhalte AMG Performance und AMG TRACK PACE (optional). Hinzu kommen die Hybrid-spezifischen Anzeigen und Funktionen. Dazu zählen das Lademenü und Darstellungen im Kombiinstrument sowie auf dem Multimedia-Screen. Diese informieren unter anderem über den Ladezustand und die Temperatur der Hochvolt-Batterie sowie die elektrische Reichweite.
Serienmäßig sind elektrisch verstellbare AMG Sportsitze an Bord. Die Polster sind in Ledernachbildung ARTICO/Mikrofaser MICROCUT mit roten Kontrastziernähten bezogen und zeigen eine eigenständige AMG Sitzgrafik. Optional lassen sich die elektrisch verstellbaren AMG Performance Sitze ordern. Zur Grundausstattung gehört das AMG Performance Lenkrad in Leder Nappa mit AMG Lenkradtasten.