Jake Sully, un ancien marine en fauteuil roulant, a toujours conservé une âme de guerrier. Il est choisi pour se rendre sur Pandora où des industriels exploitent un minéral dont la survie énergétique de la Terre dépend. Pour évoluer dans l'atmosphère létale irrespirable de Pandora, les hommes ont mis au point le Programme Avatar qui permet à des esprits humains d'intégrer des corps capables de survivre dans cette atmosphère. Ces hybrides sont créés génétiquement à partir d'ADN humain et de Na'vi, les autochtones de Pandora. On confie alors à l'avatar de Jake la mission de s'immiscer dans le clan des habitants de Pandora qui s'opposent à l'exploitation de leur minéral par les humains. C'est alors que la belle Na'vi, Neytiri, entre dans la vie de Jake...