Dans les années 70. Un journaliste, Raoul Duke, et son fidèle avocat, le docteur Gonzo, traversent les Etats-Unis pour se rendre à Las Vegas, dans le Nevada, où Duke doit couvrir un événement important. Sur la route, les deux compères s'adonnent aux drogues dures et aux substances hallucinogènes. Du coup, toutes sortes d'incidents émaillent leur parcours, de plus en plus chaotique. Tour à tour survoltés et lymphatiques, les deux hommes arrivent tant bien que mal à destination. Ils prennent une chambre d'hôtel, que leurs neurones perturbés peuplent de mille et un dangers, assistent à un congrès de policiers et, pour finir, participent à un grand rallye dans le désert...