L'ère Cénozoïque a débuté après la fin du Crétacé il y a 66 millions d'années et s'étend jusqu'à nos jours. Divisée en trois périodes géologiques, de nouvelles espèces très variées foulent la Terre pour la première fois. C'est le cas du mammouth laineux. Les oiseaux sont les seuls descendants directs des dinosaures.
Certains géants comme le phorusrhacos sont devenus des carnivores terrestres. Les tigres à dents de sabres, comme le smilodon, possédait des canines pouvant mesurer jusqu'à 20 centimètres de long. Le rhinocéros laineux, doté de deux cornes, dont une d'un mètre trente et d'une épaisse fourrure pour se protéger du froid.
Certaines espèces de la famille des megatherium, dont fait partie le paresseux actuel, pouvaient atteindre 6 mètres de long pour un poids de 4 tonnes. Des reptiles, comme le titanoboa, atteignent des tailles gigantesques avec une taille de 16 mètre pour 2 tonnes. Le lion des cavernes est un des plus grands félins de l'Histoire. Présent en Europe et en Amérique, il dépassait en taille le lion africain actuel.
Le mégalodon était le plus grand requin de tous les temps. Des dents de plus de 18 cm, un poids entre 40 et 60 tonnes, une taille de plus de 20 mètres.
Au Cénozoïque, une branche des primates évolue permettant à certaines espèces d'adopter une démarche bipède et de se doter d'une intelligence accrue. Différentes espèces humaines comme Néanderthal ou Homo Sapiens cohabitent pendant plusieurs milliers d'années. Le règne de l'homme pouvait commencer.