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Depuis des années, il essaie par tous les moyens de conquérir Metro City. En vain : chacune de ses tentatives est mise en échec par l’invincible Metro Man, et tourne à la farce. Jusqu’au jour où Megamind tue Metro Man !
Mais un superméchant a besoin d’un superhéros pour se sentir exister et avoir un but dans la vie. Megamind a donc l’idée de se fabriquer un nouvel adversaire : Titan, encore plus grand, plus fort et plus héroïque que le précédent.
Problème : Titan découvre vite que c’est bien plus drôle d’être un méchant que de protéger les hommes. Et encore plus amusant de détruire le monde que de le diriger…