La película está protagonizada por Cillian Murphy como J. Robert Oppenheimer y Emily Blunt como su esposa, la bióloga y botánica Katherine "Kitty" Oppenheimer. El ganador del Oscar® Matt Damon interpreta al general Leslie Groves Jr. director del Proyecto Manhattan, y Robert Downey, Jr. interpreta a Lewis Strauss, comisionado fundador de la Comisión de Energía Atómica de EE. UU.

La nominada al Premio de la Academia® Florence Pugh interpreta al psiquiatra Jean Tatlock, Benny Safdie interpreta al físico teórico Edward Teller, Michael Angarano interpreta a Robert Serber y Josh Hartnett interpreta al pionero científico nuclear estadounidense Ernest Lawrence.

Oppenheimer también está protagonizada por el ganador del Oscar® Rami Malek y reúne a Nolan con el actor, escritor y cineasta ocho veces nominado al Oscar® Kenneth Branagh.