Meurtri par la perte de son mentor, Tony Stark, Peter Parker, alias Spider-Man, participe à un voyage scolaire en Europe. Alors qu’il déclare sa flamme à Mary-Jane (Zendaya) au cours de son séjour à Venise, un gigantesque monstre surgit de la lagune. Pauvre Peter ! Non seulement la créature ruine ses projets romantiques, mais c’est un justicier inconnu, Mysterio, qui réussit à la vaincre ! L’agent secret Nick Fury lui demande alors de collaborer avec le nouveau venu pour découvrir d’où vient cette menace…