Au moment de prendre sa retraite universitaire pour des raisons politiques, le célèbre professeur Indiana Jones reçoit la visite de sa filleule, Helena Shaw. Celle-ci est à la recherche du fameux cadran d'Archimède que son père a remis à Jones et qu'elle parvient à lui subtiliser avant de s'enfuir. Plus de 25 ans après avoir empêché Jürgen Voller, un nazi, de s'en emparer, Indiana Jones doit se résoudre à se lancer à la poursuite de sa filleule et du cadran pour éviter qu'il ne tombe entre de mauvaises mains. Mais Jürgen Voller ne l'entend pas de cette oreille, lui qui espère remonter le temps afin de changer le destin du monde...