Riggs et Murtaugh enquêtent sur un corps retrouvé dans un quartier branché de la ville. Ils se retrouvent rapidement au milieu d'une enquête sur les cartels menée par l'agent Palmer, de la DEA. Tant bien que mal, ils vont devoir coopérer tous les trois pour faire tomber l'un des barons de la drogue les plus influents du continent américain. Mais Riggs est kidnappé, et sauvé in extremis par Murtaugh et Palmer. Des souvenirs de sa défunte femme l'assaillent...