Cruella d'Enfer croupit en prison pour avoir voulu tuer 101 dalmatiens, dont elle voulait récupérer la fourrure pour confectionner le manteau de ses rêves. Grâce au traitement du docteur Pavlov qu'elle subit pendant sa détention, elle semble avoir perdu cette obsession. Libérée, elle fait l'acquisition d'un refuge pour chiens. Ses bonnes intentions ne tiennent malheureusement pas longtemps : le traitement n'était en effet que temporaire. Devenue plus cruelle que jamais, elle convoite maintenant 102 dalmatiens, dont les trois chiots de Chloé Simon, juge et propriétaire de Pinceau, un dalmatien rescapé du groupe des 101, aujourd'hui adulte...