Sur la Planète 51, les habitants sont vert pomme, ils ont huit doigts et deux antennes, il pleut des cailloux, les voitures volent et le film d'horreur "L'Attaque de l'humain" cartonne. Tout semble normal dans cet endroit très éloigné de la Terre. Lorsque Chuck, un astronaute pas très malin et égocentrique, débarque à bord de son vaisseau spatial américain, toute la Planète 51 s'affole. Un monstre les envahit ! Tous aux abris ! Se rendant compte qu'il n'est finalement pas le bienvenu, Chuck prend ses jambes à son cou et tente de se cacher. Dans sa fuite, il rencontre Lem, un adolescent qui va lui venir en aide, malgré toutes les mises en garde qu'il a reçues au sujet des humains. Ensemble, ils vont vivre des aventures mouvementées...