Un écrivain célèbre se remémore sa rencontre avec Zero Moustafa, le mélancolique propriétaire d'un grand hôtel décati au coeur de l'Europe centrale. Autour d'un dîner, monsieur Moustafa, qui fut l'homme le plus riche de la République de Zubrowka, raconte ses débuts, en 1938, comme lobby boy, dans les couloirs du Grand Budapest Hotel alors au comble de sa gloire. Le concierge, le charmant, badin et prolixe monsieur Gustave le prit sous son aile. L'une des clientes attitrées de l'hôtel, l'antique madame D, l'une de ses innombrables vieilles maîtresses, lui légua un tableau de la Renaissance d'une immense valeur. Une cascade d'aventures rocambolesques, sur fond de montée du péril totalitaire, s'ensuivit...