Mentre cerca di abituarsi alla difficile convivenza con la pirocinetica fidanzata Liz, il supereroe Hellboy, insieme al team dell'Istituto per la Ricerca e Difesa del Paranormale (noto anche come B.P.R.D.), è chiamato a difendere gli umani dall'attacco di alcune creature mitiche capeggiate dal principe Nuada. Infatti, dopo aver ucciso suo padre ed essersi impossessato della mappa per risvegliare l'Esercito d'Oro, uno stuolo di macchine assassine a lungo sopite, Nuada rompe l'antica tregua e si appresta a governare sulla terra. Per combattere questa battaglia, il B.P.R.D. si troverà a viaggiare tra gli strati superficiali della terra, abitati dagli umani, e quelli magici sotterranei in cui regnano le creature della fantasia. E lo stesso Hellboy sarà chiamato a prendere una difficile decisione: appartenente a entrambi i mondi, ma emarginato da tutti e due, deve scegliere tra la vita che conosce e un ignoto destino da cui si sente attratto.